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O que é leptina

O que é leptina

A leptina, também conhecida como proteína OB, é um hormônio produzido principalmente pelos adipócitos (células adiposas), mas também é expresso no hipotálamo, no ovário e na placenta.

Foi descoberto em 1994 no rato. Posteriormente, o gene humano Ob foi localizado no cromossomo. É acredita-se que a leptina atua como um lipostato: quando a quantidade de gordura armazenada nos adipócitos aumenta, a leptina é libertada para a corrente sanguínea, o que é um sinal (um feedback negativo) que informa o hipotálamo que o corpo tem suficientes e reservas deve inibir o apetite. Quando se aumenta a massa de tecido adiposo tecido para além do ponto de equilíbrio, ela aumenta a síntese e secreção de leptina assim estimulada vários efeitos compensadores no hipotálamo: diminuiu peptídeos estimulante do apetiteanorexigênicos (que produzem perda de apetite) e supressão da produção de peptídeos orexígenos (do grego orexis que significa apetite); aumentam o gasto de energia e aumentar a taxa metabólica basal temperatura corporal e do ponto de alteração do equilíbrio hormonal para reduzir a lipogênese (produção de gordura) e aumentar a lipólise (usando gordura acumulada para energia) em tecido adiposo.

A regulação da secreção de leptina é de longo prazo, principalmente devido a uma variação no nível de massa corporal e efeitos estimulantes da insulina. No entanto, muitos obesos têm níveis elevados de leptina no soro ou a resistência à leptina, loque indica que outras moléculas, tais como grelina, a serotonina, a colecistoquinina e o neuropeptídio Y também ter um efeito sobre a saciedade e contribuem para a regulação de peso corporal.

Após sua descoberta, a maioria das pesquisas sobre leptina se concentrou em seu papel como regulador do peso corporal. No entanto, estudos posteriores descreveram uma ampla distribuição de receptores para esse hormônio em vários tecidos periféricos, abrindo assim um vasto campo de pesquisa sobre as funções biológicas desse hormônio. A leptina participa de processos fisiológicos tão diversos quanto a reprodução, imunidade ou angiogênese.

 

Estrutura

Estrutura
Estrutura

 

A leptina é uma proteína de 167 aminoácidos, que inclui um peptídeo sinal de 21 aminoácidos. Sua estrutura tridimensional possui quatro hélices alfa e uma ponte dissulfeto entre as cisteínas nas posições 96 e 146, sendo a última necessária para a atividade biológica do hormônio.

 

 

 

Síntese e Secreção

A síntese da leptina ocorre principalmente, embora não exclusivamente, ao nível do tecido adiposo. branco este fato nos permitiu propor que a secreção de leptina atua como um sinal para o cérebro, informando sobre o tamanho do tecido adiposo e agindo como um fator saciante. O tecido adiposo marrom ou gordura marrom também sintetiza a leptina, embora em menor grau. O papel da leptina secretada no tecido adiposo marrom não é claro, embora possa ser apenas uma contribuição extra da leptina para a corrente sanguínea como um reflexo do tecido adiposo total. A regulação da expressão da leptina depende em grande parte dos depósitos de gordura do corpo. Assim, os adipócitos maiores produzem mais leptina, enquanto os adipócitos da gordura visceral secretam menos leptina do que os adipócitos da gordura subcutânea. A quantidade de triglicerídeos armazenados no adipócito também é proporcional à quantidade de leptina produzida por cada adipócito. Por essa razão, os níveis circulantes de leptina são proporcionais à quantidade de gordura corporal.

A secreção de leptina varia de acordo com o ritmo circadiano, sendo secretada de forma pulsátil e modulada pela insulina. e outros hormônios. Sua frequência é de aproximadamente um pulso a cada 45 minutos. Sua concentração aumenta gradualmente durante o dia e atinge um pico durante a meia-noite, para diminuir até o início de um novo ciclo. Este padrão também depende da alimentação. Assim, as concentrações circulantes de leptina aumentam nas primeiras horas após a ingestão e continuam sua subida em caso de superalimentação. Em situações de jejum, há uma diminuição na produção de leptina. Por outro lado, parece que mudanças no padrão de secreção associadas à alimentação estão mais relacionadas à concentração plasmática de insulina do que ao peso corporal. Isso porque a insulina estimula a expressão da leptina em adipócitos isolados e, portanto, eleva seu nível circulante. Uma vez secretada na corrente sanguínea, a leptina circula parcialmente ligada às proteínas plasmáticas, com a proporção de leptina ligada a proteínas inferiores em indivíduos obesos. O receptor OB-Re circula ligado a leptina e funciona como um regulador da concentração de hormônio livre. Os níveis séricos de leptina em pessoas com peso normal variam de 3-18 ng / ml, com níveis mais altos em mulheres que em homens; embora em indivíduos com a níveis mais altos nas mulheres que nos homens; embora em indivíduos com a níveis mais altos nas mulheres que nos homens; embora em indivíduos com o índice de massa corporal (IMC) maior que 30 pode ser encontrado em valores de 30 ng / ml ou ainda maiores. Tem uma meia-vida semelhante em indivíduos obesos e não obesos, de cerca de 25 minutos no caso do endógeno e de cerca de 90 minutos no caso de leptina exógena.

A eliminação da leptina é realizada principalmente pelos rins. A leptina é metabolizada em particular pelas células epiteliais renais. Estes internalizam a molécula através de um mecanismo mediado por receptores “curtos”, razão pela qual sua concentração aumenta em pacientes com insuficiência renal.

Fatores regulatórios

Neuropeptídio Y (NPY)

Neuropeptídio Y (NPY)
Neuropeptídio Y (NPY)

A função fundamental da leptina parece ser a regulação do apetite, para a qual atuam nos núcleos hipotalâmicos. A leptina é segregada por adipócitos de tal modo que reflete a leptinemia reservas de gordura corporal, em seguida, que estabelece um circuito de realimentação negativa onde leptina circulante inibe a produção arqueada núcleo NPY hipotalâmico. Moléculas de leptina atravessam a membrana hematoencefálica por transcitose. Também pode ser retirado do líquido cefalorraquidiano. No núcleo hipotalâmico arqueado, o NPY é produzido. O NPY aumenta a ingestão e diminui a termogênese. O principal mecanismo pelo qual a leptina regula o apetite é, portanto, inibir a síntese e a secreção do NPY. Vários estudos têm mostrado que o aumento da NPY leva ao aumento da fome e hiperfagia, assim, que na dianteira a longo prazo para a obesidade. Há evidências de que a leptina atua sobre o núcleo arqueado impedindo a formação de neuropeptídio Y. Os neurônios do núcleo neuropeptidérgicas arqueadas sinal para o núcleo paraventricular e área hipotalâmica lateral onde os centros reguladores do apetite e não causar a produção de peptídeos estimuladores de apetite e vigília, como a orexina ou o próprio NPY, que por sua vez sinalizam os centros do tronco cerebral, (incluindo o complexo vagal que é outro centro importante para a produção de substâncias orexígenas) e os núcleos colinérgicos do prosencéfalo e córtex basais, produzindo a sensação de fome. Ao eliminar a leptina, o estímulo inicial de todo esse circuito regula negativamente os níveis basais de apetite em função das reservas de energia. Além disso, na ausência de estimulação de neurônios neuropeptidérgicos, no núcleo arqueado estão funcionando neurônios POMC / CART que possuem função inibitória do apetite, entre outros. Ao eliminar a leptina, o estímulo inicial de todo esse circuito regula negativamente os níveis basais de apetite em função das reservas de energia. Além disso, na ausência de estimulação de neurônios neuropeptidérgicos, no núcleo arqueado estão funcionando neurônios POMC / CART que possuem função inibitória do apetite, entre outros. Ao eliminar a leptina, o estímulo inicial de todo esse circuito regula negativamente os níveis basais de apetite em função das reservas de energia. Além disso, na ausência de estimulação de neurônios neuropeptidérgicos, no núcleo arqueado estão funcionando neurônios POMC / CART que possuem função inibitória do apetite, entre outros.

 

Hormônios tireoidianos

Existe uma relação lógica entre a leptina e os hormônios da tireoide: a leptina aumenta a atividade sistêmica simpática e no tecido adiposo e muscular produzindo um aumento na termogênese. Os hormônios tireoidianos são um fator importante na regulação do metabolismo basal, termogênese e atividade simpática. Tanto os hormônios da tireoide quanto a leptina aumentam a atividade das proteínas de dissociação mitocondrial (UCPs) e, assim, favorecem a termogênese. É provável que os hormônios tireoidianos possam ter um papel na regulação e produção de leptina pelos adipócitos, possivelmente pela inibição de seus níveis. A leptina pode inibir diretamente a produção de glicocorticoides nas glândulas suprarrenais e, como os corticoides produzem um efeito direto sobre as células do núcleo paraventricular, reduzindo os níveis de TRH, o aumento nos níveis de leptina pode aumentar indiretamente a atividade da tireoide. Por outro lado, a leptina produz uma inibição da produção de NPY no núcleo arqueado, o que também aumentaria a produção de HRT. Parece que nos estados de jejum, o que importa é a economia de energia e, portanto, aumento do cortisol e diminuição da leptina produtos diminuição dos níveis de TRH, tanto por ação direta de cortisol ao nível central como o aumento do NPY hipotalâmico. Por outro lado, em um estado de abundância calórica, aumentar os níveis de leptina e diminuir os níveis de cortisol aumentaria a termogênese e o metabolismo basal,

 

Papel na obesidade e perda de peso

Papel na obesidade e perda de peso

Embora a leptina reduza o apetite como um sinal de circulação, os indivíduos obesos geralmente exibem a circulação da leptina em concentrações mais altas do que os indivíduos com peso normal. Isso ocorre porque indivíduos obesos têm uma porcentagem maior de gordura corporal. Um jogador importante para a resistência à leptina é em que as alterações dos sinais de leptina que recebem, em particular no núcleo arqueado, no entanto, as deficiências ou grandes alterações nos receptores de leptina é não que se acredita ser a causa definitiva. Outras explicações falam da maneira pela qual a leptina atravessa a barreira hematoencefálica ou de alterações no desenvolvimento do indivíduo.

Estudos níveis de leptina no fluido cerebrospinal (CSF) fornece evidência de leptina reduzida para atravessar a barreira sanguínea do cérebro (BBB) e atingir relevante para a obesidade, tais como o hipotálamo, nos objetivos obesos. Em humanos, observou-se que a proporção de leptina no LCR em comparação com o sangue é menor em pessoas obesas do que em pessoas com peso normal. A razão para isso pode ser níveis elevados de triglicérides que afetam o transporte de leptina através da BHE ou porque o transportador de leptina está saturado. Embora o déficit na transferência de leptina do plasma para o LCR é visto em pessoas obesas, ainda se descobriu que eles têm 30% mais leptina em seu líquido cefalorraquidiano do que o que pode ser observado em indivíduos magros. Estes níveis mais elevados de leptina no seu LCR não impedem a sua obesidade.

O consumo de uma dieta rica em frutose desde o nascimento tem sido associado a uma redução nos níveis de leptina e redução da expressão de RNA mensageiro do receptor de leptina em ratos. O uso prolongado de frutose em ratos foi demonstrado que o aumento níveis de triglicérides e desencadeia a resistência à insulina e leptina, no entanto, um outro estudo revelou que a resistência à leptina só é desenvolvida na presença de altos níveis de frutose e alta níveis de gordura na dieta. Um terceiro estudo descobriu que altos níveis de frutose reverteu a resistência à leptina em ratos que receberam uma dieta rica em gordura. Os resultados contraditórios significam que é incerto se a resistência à leptina é causada por altos níveis de carboidratos ou gorduras, ou se um aumento em ambos é necessário.

A leptina é conhecida por interagir com a amilina, um hormônio envolvido no esvaziamento gástrico e cria a sensação de plenitude. Quando tanto a leptina como a amilina foram administradas a ratos obesos, com resistência à leptina, foi observada perda de peso sustentada. Devido à sua aparente capacidade de reverter a resistência à leptina, a amilina tem sido sugerida como uma possível terapia para a obesidade. Sugeriu-se que o principal papel da leptina é agir como um sinal de fome, quando os níveis são baixos, para ajudar a manter reservas de gordura para sobreviver em tempos de fome, em vez de um sinal de saciedade para evitar excessos. Os níveis de leptina indicam quando um animal tem energia armazenada suficiente para gastar em atividades além de adquirir comida.

Pessoas em dietas de perda de peso, particularmente aquelas com um excesso de células de gordura, experimentam uma queda nos níveis circulantes de leptina. Esta queda causa reduções reversíveis na atividade da tireoide, no tônus ​​simpático e no gasto de energia no músculo esquelético, e aumenta a eficiência muscular e o tônus ​​parassimpático. O resultado é que uma pessoa que perdeu peso abaixo de sua gordura corporal natural tem uma taxa metabólica basal menor do que um indivíduo com o mesmo peso, mas naturalmente; Essas mudanças são mediadas pela leptina, como respostas homeostáticas destinadas a reduzir o gasto de energia e promover a recuperação de peso como resultado do encolhimento das células de gordura abaixo do tamanho normal. Muitas dessas alterações são revertidas pela administração periférica de leptina recombinante para restaurar os níveis pré-dieta. Uma diminuição nos níveis circulantes de leptina também altera a atividade cerebral nas áreas envolvidas no controle regulatório, emocional e cognitivo do apetite que é revertido pela administração de leptina.

 

Uso terapêutico da Leptina

A leptina foi aprovada nos Estados Unidos em 2014 para uso na deficiência congênita de leptina e lipodistrofia generalizada. Um análogo de leptina é metreleptin, foi aprovado pela primeira vez em Japão em 2013 e em a US em fevereiro de 2014. Nos Estados Unidos, é indicado como um tratamento para complicações da deficiência de leptina, para diabetes e hipertrigliceridemia associada à lipodistrofia generalizada congênita ou adquirida.

 

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